40年來首款非酒精性脂肪性肝炎創新藥獲FDA批准上市

·Rezdiffra是40年來首款獲FDA批准上市的MASH藥物。過去十年，MASH一直是藥物研發熱點，但由於發病機制複雜，進展寥寥。輝瑞、百時美施貴寶、吉利德、諾華等大型藥企都曾在該領域遭遇挫折。

當地時間2024年3月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈，批准口服小分子藥物Rezdiffra （活性成分爲resmetirom）用於治療伴有中度至晚期肝瘢痕形成（纖維化）的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）成人患者，配合飲食、運動一起使用。這是40年來首款獲FDA批准上市的MASH藥物。

FDA介紹，MASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進展到晚期的結果，隨着時間的推移，肝臟炎症會導致肝纖維化和肝功能障礙。MASH通常與其他健康問題有關，如高血壓和2型糖尿病。據估計，MASH的全球患病率約爲4%-6%。

上海市第十人民醫院肝膽胰外科主任李俊曾在接受澎湃科技採訪時介紹，MASH是一種脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝臟的脂肪含量超出正常範圍，西方國家的脂肪肝大多與酒精濫用相關，而中國的脂肪肝則大多與肥胖有關，中國的脂肪肝患病率已經達到30%。與肥胖相關的脂肪肝就是NAFLD，其中MASH佔15%-25%。目前臨牀上對MASH最重要的治療方式是減肥。

MASH既往名稱爲非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH），2023年歐洲肝臟研究協會（EASL）大會上，來自多個不同國家與地區肝病協會的專家們決議更新這一疾病的命名，呼籲提高對精確療法和以患者爲中心的護理在MASH治療領域的重要性。

“以前，NASH患者也有明顯的肝臟瘢痕形成，但沒有可以直接解決肝損傷的藥物。”FDA藥物評估和研究中心免疫學和炎症辦公室代理主任Nikolay Nikolov博士說，“今天對Rezdiffra的批准將首次爲這些患者提供治療選擇。”

生物醫藥行業媒體Endpoints News報道稱，Rezdiffra的批發購置成本爲每年47400美元（摺合人民幣約34.1萬元），美國非營利性機構臨牀和經濟審查研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）分析認爲，如果Rezdiffra的價格在每年39600美元至50100美元（摺合人民幣約28.5萬元至36萬元）之間，則具有成本效益。

MASH症狀52周消除近30%

據FDA公告，Rezdiffra是一種甲狀腺激素受體激動劑（THR-β），在肝臟中激活該受體可減少肝臟脂肪堆積。

Rezdiffra的原研藥企Madrigal Pharmaceuticals公告稱，此次加速批准是基於一項關鍵3期臨牀試驗MAESTRO-NASH，試驗結果於2024年2月8日發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

參加該試驗的患者需要進行肝活檢，證明MASH引起炎症，伴有中度或晚期肝臟瘢痕形成。在試驗中，966名試驗參與者被隨機分配至3組接受不同的治療：321人服用安慰劑；322人服用80毫克Rezdiffra；323人服用100毫克Rezdiffra。

結果顯示，在第52周時，接受80毫克、100毫克Rezdiffra治療的患者實現MASH症狀消除且肝纖維化未惡化的比例分別爲25.9%和29.9%，而安慰劑組中這一比例爲9.7%。此外，接受80毫克、100毫克Rezdiffra治療的患者，分別有24.2%和25.9%實現至少一個階段纖維化改善且NAFLD活動評分沒有惡化，安慰劑組這一比例僅有14.2%。

“在僅僅一年治療後，一定比例的患者表現出這些變化是值得關注的，因爲這種疾病通常進展緩慢，大多數患者需要數年甚至數十年才能出現進展。”FDA在公告中寫道。

此外，FDA並不要求使用Rezdiffra治療的患者進行肝活檢。這可能提高患者對該藥物的接受度，並有助於拓寬市場。

FDA提醒，Rezdiffra最常見的副作用包括腹瀉和噁心。其藥物標籤中還包括一個安全警告，供醫生監測肝酶升高或肝相關副作用的發展，此外，FDA 還建議在接受Rezdiffra藥物治療的人羣中限制使用降膽固醇他汀類藥物。

FDA聲明，Rezdiffra獲批後，MAESTRO-NASH試驗仍在繼續進行中，以驗證和描述Rezdiffra的臨牀益處。

誰能拿下百億美元市場

著名諮詢公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）數據顯示，全球NAFLD人羣穩步增長，預計2030年將達到24.3億，NASH患者人數將達到4.9億，NASH藥物的全球市場規模有望突破300億美元。

過去十年，MASH一直是藥物研發熱點，但由於發病機制複雜，進展寥寥。Intercept Pharmaceuticals的FXR激動劑奧貝膽酸（Ocaliva）曾最接近成爲第一個MASH新藥，但2023年6月，FDA第二次拒絕其上市申請。專家委員會認爲其臨牀試驗使用了替代終點，且副作用明顯。輝瑞、百時美施貴寶、吉利德、諾華等大型藥企也都曾在該領域遭遇挫折。

不過想分享百億美元市場的企業仍然不少，靶點“百花齊放”。

美國生物技術公司Viking Therapeutics研發的VK2809靶點與Rezdiffra相同。一項2b期研究中期結果顯示，使用10毫克該藥物治療12周後，肝臟脂肪平均相對減少51.7%。該公司的另一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑VK2735最新2期臨牀試驗展示出優秀的減重數據，公司市值一夜陡增40億美元。

美國89bio公司開發的成纖維細胞生長因子21（FGF21）類似物Pegozafermin用於治療NASH的2b期試驗結果於2023年9月登上NEJM，試驗顯示，接受15毫克Pegozafermin治療的患者有37%得到緩解，而安慰劑組這一數值爲2%。目前，Pegozafermin用於治療NASH的3期試驗已經啓動。

司美格魯肽帶火的GLP-1類藥物也在多項試驗中被證明對MASH有效。

在一項包含320名MASH患者的2期臨牀試驗中，諾和諾德研發的司美格魯肽可改善患者MASH症狀，且劑量越高，患者症狀消除的比例越高。接受最高劑量（0.4mg）司美格魯肽治療的患者有58.9%MASH症狀消除。

司美格魯肽的勁敵、禮來開發的GLP-1/GIP受體雙重激動劑Tirzepatide近日公佈的最新2期臨牀試驗結果顯示，接受最高劑量Tirzepatide治療的患者有73.9%達到試驗的主要終點，在接受治療1年後MASH症狀消除且肝纖維化沒有惡化。

勃林格殷格翰與Zealand Pharma聯合開發的GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動劑Survodutide數據強勁，2月公佈的2期臨牀試驗結果顯示，接受Survodutide治療的NASH成人患者中有高達83%NASH症狀改善，安慰劑組這一數值爲18.2%。

國內佈局MASH藥物的企業包括歌禮制藥、衆生藥業、正大天晴、四環醫藥、石藥集團、拓臻生物、微芯生物、雅創醫藥、聖和藥業、豪森藥業等。

進度最快的THR-β激動劑是歌禮制藥的ASC41，目前處於臨牀2期。公司2024年1月公佈的52週中期結果顯示，服用ASC41片12周後，肝臟脂肪含量相對降幅平均達68.2%，其中高達93.3%的患者肝臟脂肪含量相對降低30%及以上。

法國生物技術公司Inventiva研發的Lanifbranor是全球第一款進入3期臨牀試驗的口服PPAR激動劑，該藥物在2022年9月被中國生物製藥引進開展臨牀試驗，正大天晴擁有該藥在大中華區的獨家許可。此前在一項2期臨牀研究中，接受每日1200毫克Lanifbranor治療的患者達到了降低脂肪變性活動性纖維化（SAF）評分的主要終點，以及MASH消退、纖維化無惡化的次要終點。但近日Inventiva宣佈因安全性事件暫停Lanifibranor治療NASH的臨牀3期NATiV3研究的患者招募。

Rezdiffra率先“撞線”之後，MASH藥物研發的後續進展如何，仍待觀察。