世界首例!陸完成「基因編輯豬-人」異種肝臟移植

世界首例!大陸完成「基因編輯豬-人」異種肝臟移植。圖爲竇科峰、陶開山等主刀手術。(大陸空軍軍醫大學)

世界首例!大陸完成「基因編輯豬-人」異種肝臟移植。圖爲董海龍、陳敏等爲供體豬實施全麻 。(大陸空軍軍醫大學)

微信公衆號「空軍軍醫大學」15日消息,在中國科學院院士竇科峰、肝膽外科陶開山主任帶領下,空軍軍醫大學西京醫院異種肝臟移植臨牀研究取得重大突破:10日成功將一隻多基因編輯豬的全肝,以輔助方式移植到一位腦死患者體內。術中,移植肝臟恢復血流後即刻分泌膽汁,未見超急性排斥反應,已持續工作超96小時。經科技查新,國內外未見同類報導,屬世界首例。

竇科峰指出,這是醫學界第一次將基因編輯豬肝植入人體內,在目前觀察的96小時內,移植的基因編輯豬肝臟,在人體內能夠發揮生理功能,正常分泌膽汁,說明有可能替代人類肝臟。該項研究的順利開展,是異種器官移植領域的重大突破,也是異種肝移植向臨牀邁進的關鍵一步,爲下一步的臨牀應用提供了理論依據和數據支撐。

該研究首次探索了「基因編輯豬-人」肝臟異種移植的可行性,在科學理論創新、核心技術攻關、軍事醫學應用等方面取得原創性突破,將在救治修復、功能重建、移植替代,特別是重要臟器移植中發揮不可替代作用。

大陸有近4億肝病患者,700多萬肝硬化患者,同時,每年新增30萬~50萬的肝衰竭患者。對於肝衰竭,肝移植是唯一有效根治方式。現實中,很多人因等不到人類供肝而失去生命。而異種肝移植不受供肝數量限制,可使更多終末期肝病患者獲益,未來可能完全替代同種肝移植。

2021年至2023年,異種移植的基礎與臨牀研究均取得巨大進步——美國相繼開展了4例基因編輯豬-腦死亡受體腎臟移植、1例基因編輯豬-腦死亡受體心臟移植、兩例基因編輯豬-人心臟移植手術,這一系列醫學突破引發了廣泛關注,使得「以基因編輯豬爲供體的異種移植」成爲緩解「移植器官短缺」的新希望,極大地鼓舞着科研工作者。

目前,國際上關於異種肝臟移植的研究,尚處於「使用狒狒、獼猴等動物作爲移植受體」階段。據竇科峰介紹,相對於腎臟和心臟,肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能,解剖結構和生理功能更爲複雜,因此,基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發揮功能,異種肝臟移植技術難度和科學意義更大。如何推動異種肝移植走向臨牀,是當下領域內學者十分關注的難點科學問題。

從「2013年亞洲首例轉基因豬-藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功」「2020年多基因編輯豬-猴肝心腎移植創造肝移植受體存活世界紀錄」,到「2022年成功實施國際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯合移植」,再到「2023年多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植取得新突破」,竇科峰、陶開山團隊在長達11年的「豬猴異種肝移植動物實驗」基礎上,開展了此次基因編輯豬至腦死亡受者肝移植,以多基因編輯豬作爲供體,腦死亡患者作爲受體,實施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植,模擬了臨牀肝衰患者的替代支持治療過程。

實施方案先後通過學術委員會、倫理委員會、器官移植委員會和動物委員會論證,嚴格按照國家有關規定逐項進行。供體豬:由成都中科奧格生物科技有限公司提供,O型血,23公斤,敲除了3種會引起「超急性排斥和急性體液性排斥」的豬抗原;轉入了2種「人補體調節蛋白」、1種「人凝血調節蛋白」。移植受者:系一例重型閉合性顱腦損傷患者,經過醫院全力搶救,三次評估均認證爲腦死,家屬同意無償參與異種肝移植科學研究,爲人類醫學進步做出貢獻。

3月10日,一切準備就緒,麻醉科、外科手術室、心血管外科、實驗外科、超音科、藥劑科、檢驗科、輸血科、放射科、綜合外科、腎臟內科、重症醫學科、甲乳血管外科、病理科等14個科室共同爲手術保駕護航。供體豬全麻,專家團隊打開腹腔,遊離、灌注、獲取供肝,對供肝進行修整,稱重700g,組織學檢查顯示肝組織形態結構正常。

受者常規麻醉,取腹部正中切口,遊離腹主動脈和下腔靜脈,在腎動靜脈平面以下橫斷下腔靜脈,將供肝肝靜脈與受者下腔靜脈近心端吻合,供肝門靜脈與受者下腔靜脈遠心端吻合,供肝肝動脈與受者腹主動脈吻合,膽道放置引流管引出體外。這一術式由團隊首創,旨在確保移植肝血流灌注充分、流出道通暢,將成爲異種肝移植走向臨牀應用的一種新選擇。移植肝臟開放血流後,色澤紅潤、質地良好,可見金黃色膽汁流出,說明豬肝在人體內發揮了生理功能。術中B超顯示移植肝灌注良好,整個手術歷時約9小時順利結束。

術後24小時,受體血流動力學平穩、移植肝臟膽汁分泌良好、B超顯示移植肝臟血供良好、移植肝臟穿刺病理顯示未見排斥反應。據西京醫院肝膽外科陶開山主任介紹,移植的基因編輯豬肝臟無論從膽汁、血供和病理結果來講,情況良好,手術效果超出團隊預想。