兩年之後益州牧劉璋爲防備曹操勢力而向劉備求援，劉備便領兵三萬入益州，留諸葛亮、關羽、張飛、趙雲等人留守荊州，並任命趙雲爲留營司馬，管理軍事事務。
此時孫夫人放縱驕橫，放任她從東吳帶來的侍衛和官吏，多有不法的行爲。劉備知曉後特命趙雲掌管內事。
孫權獲知劉備西征益州之後，便派了大批舟船欲接孫夫人回去，並叫她帶劉禪一起歸吳。想以此要挾劉備歸還荊州。
幸得趙雲與張飛一起帶兵在長江截住東吳船隊，併成功奪回劉禪。
…… ……
劉備與劉璋決裂，從葭（jiā）萌進攻劉璋，並召諸葛亮等人入蜀支援。
諸葛亮與趙雲、張飛等率軍溯江西上，一路平定郡縣。
在攻克江州後，兵分兩路，趙雲率軍由外水深入，攻取江陽、犍爲等郡。次年與劉備、諸葛亮於成都會合。
劉備攻下成都之後，任命趙雲爲翊軍將軍。
劉備平定益州之後，有人主張將成都城中房舍及城外園地桑田分賜給諸將。
趙雲反駁說：
“霍去病曾說過匈奴未滅，無用家爲。現在國賊不只像匈奴只有一個，所以還不到可以安定下來的時候，須等到天下平定之後，再使衆人返回家鄉去耕耘田地，這纔是最好的決定。
“益州的百姓，剛剛遭遇戰禍，現在應該將田宅房產歸還給百姓，先讓他們安居樂業，然後可以使他們服兵役、納戶稅，這樣也能得到益州的民心。”
劉備當即便採納了趙雲的建議。
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劉備聽從法正黃權等人的建議進攻漢中，漢中守將夏侯淵被黃忠所斬。曹操親自率領大軍來爭奪漢中，並運送大量的軍糧到北山下，有數千萬袋，黃忠認爲可趁機奪取這些軍糧，趙雲於是授予黃忠兵力去取北山。
但是黃忠在約定的時間之後仍未回來，趙雲便帶着數十騎出了營寨，查看黃忠等人的情況。
恰巧遇到曹操派出的大軍，趙雲遭到曹軍先鋒部隊的攻擊，剛與敵人交手，曹操的大軍已來到面前，聲勢逼人。
趙雲便一次又一次地突擊曹軍陣列，且戰且退。
曹軍散而複合，趙雲突圍而出並退入漢軍的營寨內，此時部將張著受傷，又被曹軍包圍，趙雲又一次馳馬突擊曹軍，並救出張著，將他帶回營寨內。
此時曹軍已追至漢軍的營寨前，沔陽長張翼正在防守營寨，見曹操大軍殺到，便要閉門拒守。
趙雲進入大營之後，卻下令大開營門，然後令漢軍偃旗息鼓。曹軍見此情況，懷疑趙雲設有伏兵，便向後退去。此時趙雲下令鳴擊戰鼓，鼓聲震天，又令軍士以弩箭射曹軍，曹軍驚駭，自相蹂踐，墜入漢水中淹死者甚多。
次日，劉備親自來到趙雲兵營察看昨日戰鬥之處，讚歎說，“子龍一身是膽也！”
於是，設宴歡慶直到黃昏，軍中稱呼趙雲爲“虎威將軍”。
…… ……
章武元年（公元221年），劉備稱帝，欲進攻東吳，以報孫權伐取荊州、殺害關羽之仇，趙雲上諫說：“國賊是曹操，並不是孫權，滅了曹魏之後，東吳孫權自然會臣服。雖然曹操已經去世，但其子曹丕篡盜皇位，引起公憤，應該利用此民憤，先攻佔關中，佔據黃河、渭水上游以討伐逆賊，那麼關東義士必裹糧策馬以迎王師。不該放置曹魏，反而先打東吳。而且與東吳的戰爭一旦開始，就不易停止了，伐吳並非上策。”
但憤怒的劉備不聽諫言，執意東征，留趙雲都督江州。
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劉備東征大軍敗於夷陵，劉備由秭歸逃回永安，趙雲進軍至永安，而吳軍已退。
建興元年（公元223年），劉備病逝永安宮。後主劉禪繼位，趙雲由中護軍、徵南將軍，遷爲鎮東將軍，並封爲永昌亭侯。
在平定南中並和東吳結盟之後，諸葛亮率領諸將進駐漢中準備北伐，趙雲隨諸葛亮轉駐漢中。
諸葛亮出兵北伐，宣稱將由斜谷道出兵，並令趙雲、鄧芝爲疑軍，佔據箕谷。
魏大將軍曹真率領大軍阻擋，諸葛亮令趙雲、鄧芝在斜谷道阻擋曹軍而自己率領蜀軍主力進攻祁山。趙雲、鄧芝由於兵弱敵強，失利於箕谷。
趙雲隨即聚攏部隊，固守箕谷，沒有造成大損。部隊撤退時，趙雲親自斷後，阻止曹軍追擊，因此軍資和人員的損失都不大。
而在祁山戰場，蜀軍主力因其督軍馬謖違背諸葛亮的指示，舉動失宜，被魏將張郃大敗於街亭，諸葛亮只好退兵，此次北伐以失敗告終，諸葛亮引疚上表自貶三級，趙雲也被貶爲鎮軍將軍（一說是減少俸祿）。
蜀軍退兵時，諸葛亮曾問：“街亭退兵時，我軍編制皆混亂成一團；箕谷退兵，編制整齊一如出軍之時，這是何故？”
鄧芝回答說：“趙將軍親自斷後，因此軍資沒有遺失，人員編制整齊。”
當時趙雲軍中尚有多餘的絹布，諸葛亮下令分給趙雲部隊將士。
趙雲說：“我軍軍事失利，怎麼還能要賞賜呢？請將這些物資全部納入赤岸府庫，在十月寒冬的時候再賞賜給將士們使用。”
諸葛亮對趙雲品行大爲稱讚。
…… ……
在正史記載中，趙雲有兩個兒子和一個女兒，兒子叫趙統和趙廣，女兒僅稱爲趙氏，後來嫁給了關羽的兒子關平，生有一子叫關樾；趙雲的妻子，正史沒有記載，僅有野史所傳的四人。
第一個：樊氏。
樊氏本是昔桂陽太守趙範的寡嫂，趙雲隨劉備平定江南四郡後，劉備以趙雲爲桂陽太守。趙範居心叵測，先是和趙雲結拜，後在酒宴中，讓寡嫂來侍酒，透露了要將自己的寡嫂樊氏嫁給趙雲，但遭到趙雲的拒絕，趙範逃走後，樊氏亦下落不明。
但是根據野史記載，後來劉備知道這事後，尋得趙範和樊氏。見樊氏的確容貌不俗，而再看趙雲，跟隨自己九死一生，這麼大了還沒一個女人，心中愧疚，於是就給趙雲做主，將樊氏許配給了趙雲。
其實趙雲也並不是對樊氏沒感覺，只是由於對劉備的忠心讓他不想受到趙範的脅迫而已，劉備做主後，趙雲歡天喜地的將樊氏娶回了家。東漢末年，其實並沒有所謂的處女情結，劉備娶吳懿之妹爲後，吳懿之妹本是劉焉的兒媳，也是一個寡婦；而曹丕的正室夫人甄芙（宓fú）也是搶來的女人。